Debate entre ingrediente activo y excipiente en nanomedicinas

Naturaleza Nanotecnología (2023)Citar este artículo

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Los nanomedicamentos son fármacos complejos en los que los componentes que normalmente se consideraban excipientes ahora pueden considerarse parte del ingrediente activo. La distinción entre el ingrediente activo y los excipientes de los nanomedicamentos tiene consecuencias importantes para la revisión regulatoria y el desarrollo de productos. La disimilitud en la revisión de las recientes nanopartículas de lípidos basadas en ácido ribonucleico (ARN) destaca la necesidad de una mayor alineación regulatoria sobre este tema.

El campo de la nanomedicina está presenciando un aumento constante en la transición de formulaciones de prueba de concepto a ensayos clínicos1,2. Las capacidades comprobadas de los medicamentos nanoformulados incluyen una farmacocinética mejorada (por ejemplo, una vida media más larga) y perfiles de toxicidad reducidos en comparación con sus contrapartes tradicionales. Las aprobaciones recientes de medicamentos ahora han extendido este éxito a la formulación de compuestos novedosos, como las nanopartículas lipídicas (LNP) de ARNm en las vacunas COVID-193. A medida que los desarrolladores de estos medicamentos ingresan a la etapa preclínica, su atención se centra en trazar la estrategia regulatoria más adecuada para su producto. Para ayudar en este viaje, tanto la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han elaborado pautas útiles. Estos documentos, algunos relacionados específicamente con nanomedicinas, brindan al desarrollador de fármacos un marco para seleccionar el camino regulatorio apropiado hacia los ensayos clínicos y la eventual aprobación del producto. La vía pertinente determinará entonces el tipo y la cantidad de datos que se requerirán para la revisión reglamentaria. Por ejemplo, es probable que un fármaco nuevo requiera ensayos clínicos completos de Fase I a Fase III, mientras que una nanoformulación de un fármaco existente puede calificar para una revisión resumida/abreviada o como formulación genérica4,5.

Al explorar estas vías un poco más a fondo, el desarrollador de fármacos de nanomedicina pronto se enfrenta a un debate en curso en la ciencia regulatoria. A saber, las ambigüedades que rodean las definiciones de ingrediente activo y excipientes para nanomedicinas. Proponemos aquí que este debate es mucho más que una discusión matizada sobre terminología regulatoria, sino que tiene impactos significativos en el desarrollo de productos y la preparación y revisión de expedientes regulatorios.

La mayoría de los nanomedicamentos aprobados consisten en un ingrediente activo que se encapsula o se incorpora de otro modo en un vehículo de nanopartículas, hecho de ingredientes inactivos (excipientes) como lípidos, polímeros y carbohidratos. De acuerdo con el Título 21 del Código de Regulaciones Federales de EE. UU. (21 CFR) y la Directiva 2001/83/EC del Parlamento Europeo y del Consejo (modificada por la Directiva de la Comisión 2011/62/EU), los términos sustancia activa/ingrediente activo y excipiente/ingrediente inactivo tienen definiciones formales (Tabla 1).

A los efectos de este artículo, utilizaremos los términos sustancia farmacológica (activa) e ingrediente activo de manera intercambiable. Dentro del Documento de orientación de la FDA para productos que contienen nanomateriales6, la definición de excipiente se amplía a: "... un excipiente es cualquier ingrediente inactivo que se incluye intencionalmente en un producto farmacéutico, pero que no tiene la intención de ejercer efectos terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. ) en la dosis prevista, aunque puede actuar para mejorar la administración del producto (p. ej., mejorar la absorción o controlar la liberación del fármaco). Los excipientes (p. ej., polímeros, agentes dirigidos, agentes de recubrimiento y lípidos) en algunos casos también se utilizan como matrices para ensamblar estructuras o para estabilizar nanomateriales más complejos".

Aquí radica la ambigüedad entre la clasificación de excipientes e ingredientes activos para nanomedicinas. Es decir, la definición de excipientes excluye aquellos componentes que ejercen un efecto terapéutico. Sin embargo, en el caso de los nanomedicamentos, todos los componentes de la nanopartícula contribuirán a los perfiles de eficacia y seguridad del producto farmacéutico final. Las formulaciones liposomales de doxorrubicina, por ejemplo, han disminuido la cardiotoxicidad en comparación con el fármaco heredado (adriamicina)7 y los lípidos dentro de los LNP de ARNm ayudan en el escape endosomal y, posteriormente, desempeñan un papel clave en la eficacia8. Por lo tanto, las propiedades del ingrediente activo pueden ser diferentes cuando se incorporan a una nanopartícula, lo que lleva a comportamientos modificados en el cuerpo9.

La discusión anterior lleva a la pregunta de si las autoridades reguladoras deben revisar la nanopartícula como ingrediente activo y cómo definir en consecuencia el ingrediente activo, los excipientes y el producto farmacéutico final. Se puede argumentar científicamente que la nanopartícula compuesta es el ingrediente activo de facto ya que todos los componentes contribuyen a "... la actividad farmacológica u otro efecto directo". Este enfoque ya está respaldado por monografías de la Farmacopea de los Estados Unidos y la Farmacopea Europea para ciertos nanomedicamentos (por ejemplo, sacarosa de hierro), ya que el ingrediente activo y los excipientes simplemente no se pueden distinguir entre sí9.

La cuestión del ingrediente activo frente al excipiente tiene varias implicaciones para el desarrollador de fármacos durante la etapa preclínica. Es un hecho que un desarrollador debe demostrar la seguridad de un nuevo ingrediente activo utilizado en una nanopartícula que no ha sido aprobada previamente. Sin embargo, según las directrices actuales, un nuevo lípido o polímero requiere un programa integral de desarrollo no clínico equivalente al requerido para introducir un nuevo ingrediente activo, incluida una costosa evaluación toxicológica10. Este tipo de evaluación in vivo de los componentes no es simplemente una cuestión de costos, sino que también puede retrasar los ensayos clínicos, ya que los excipientes destinados a un uso a largo plazo pueden requerir estudios toxicológicos de dosis repetidas de 6 meses y estudios de carcinogenicidad de 2 años.

El desarrollador de fármacos, por supuesto, debe tener datos firmes y convincentes de que su nanomedicina en particular es estable, que puede mantener su integridad en fluidos biológicos, al mismo tiempo que mantiene su efecto terapéutico. Para tales nanomedicamentos estables, la evaluación por componentes puede conducir a datos y hallazgos engañosos. Las nanopartículas con un tamaño superior a aproximadamente 8 nm, por ejemplo, se eliminan principalmente del torrente sanguíneo mediante el sistema fagocítico mononuclear (MPS)11. Los lípidos y polímeros individuales, por el contrario, probablemente tendrán diferentes rutas de eliminación, diferentes perfiles farmacocinéticos y de biodistribución si se evalúan por separado de la nanopartícula intacta12. Del mismo modo, la evaluación de un ingrediente activo novedoso sin la protección que brinda la encapsulación en una nanopartícula estable puede presentar efectos secundarios adversos fuera del objetivo. Los ingredientes activos basados ​​en ácidos nucleicos desnudos, como ejemplo extremo, darán lugar a una inmunotoxicidad grave si se administran sistémicamente, tal como lo revisaron Bila et al.13 y Johnson et al.14. También se puede argumentar que la evaluación fragmentada in vivo de un nanomedicamento estable no está alineada con el principio de las 3 R (reemplazo, reducción, refinamiento) en la experimentación con animales, ya que no prioriza el uso responsable y la reducción de animales15.

Un estudio de caso pertinente para la premisa anterior, que también destaca una diferencia en la revisión regulatoria, se puede encontrar en la reciente aprobación de nanomedicinas basadas en ácido ribonucleico (ARN). Los LNP estrechamente relacionados se han utilizado como sistema de administración para los siguientes tres fármacos de ARN: la terapia basada en ARNi de Alnylam para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) (nombre comercial: Onpattro); la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 basada en tecnología mRNA (nombre comercial: Comirnaty); y la vacuna Moderna COVID-19 (nombre comercial: Spikevax), también basada en tecnología de ARNm. Los componentes individuales de los tres productos LNP son muy similares (Fig. 1.)16. En resumen, los LNP se componen de un lípido catiónico ionizable, un lípido PEGilado, colesterol y un lípido estructural (diestearoilfosfatidilcolina; DSPC).

Los LNP utilizados en Onpattro, Comirnaty y Spikevax comparten varias características. Específicamente, los tres productos se componen de una combinación de cuatro tipos de lípidos diferentes. Dos de estos lípidos, a saber, colesterol y DSPC, son idénticos para los tres productos. Los otros dos lípidos son lípidos ionizables con un grupo de amina terciaria y lípidos PEGilados, que son similares para los tres productos. En general, los LNP en los tres productos comparten una semejanza en composición y estructura.

Los tres medicamentos están aprobados por la FDA y la EMA. Sin embargo, a pesar de tener composiciones de LNP muy similares, el solicitante clasificó los componentes de LNP de Spikevax de manera diferente. Esta clasificación fue aceptada por la FDA y, en consecuencia, Spikevax LNP se revisó de manera diferente a los LNP afines en los otros dos productos. Comparamos y contrastamos los respectivos expedientes normativos a continuación. Para EMA, estos detalles se encuentran en el Informe de evaluación pública europea (EPAR), y para la FDA de EE. UU., la información está contenida en los documentos de revisión y aprobación de acceso público (cartas de aprobación de la FDA, etiquetas de productos, Bases resumidas para la acción regulatoria y Memorandos de revisión). ).

Según la EMA, el fármaco de Onpattro es un LNP formado por una mezcla de cuatro excipientes lipídicos que encapsulan el siRNA bicatenario (ds-siRNA) patisiran sódico (principio activo). Dos de los lípidos, DLin-MC3-DMA y PEG2000-C-DMG, se consideran nuevos excipientes17. De manera similar, la FDA de EE. UU. considera los cuatro componentes lipídicos que forman el LNP como excipientes, con DLin-MC3-DMA y PEG2000-C-DMG también designados como novedosos18.

En la presentación inicial de su expediente regulatorio, Moderna declaró el ARNm y los componentes lipídicos como sustancia farmacológica19. Durante la revisión de la EMA de esta primera versión, se señaló que solo el ARNm debe considerarse como sustancia activa. Por lo tanto, el expediente Spikevax tuvo que modificarse para cumplir con los requisitos de la UE, ya que la EMA considera los cuatro componentes lipídicos del LNP como excipientes. Dos de estos se consideran nuevos, a saber, SM-102, un excipiente de lípido ionizable, y el conjugado de polietilenglicol-lípido, PEG2000-DMG (ref. 19).

A diferencia de la revisión de la EMA, la FDA aceptó la clasificación de Moderna de PEG2000-DMG y SM-102 como "materiales de partida" para el fármaco, en lugar de excipientes20 y el expediente normativo se mantuvo estructurado en consecuencia. La lista completa de excipientes no incluye PEG2000-DMG y SM-102 (ni los dos lípidos restantes) y el Memorando de revisión BLA de Fabricación y Controles de Química (CMC) establece explícitamente que el producto farmacéutico mRNA-1273 no contiene excipientes novedosos. La base resumida de la FDA para la acción reglamentaria también incluye la LNP en la descripción del ingrediente activo21. En contraste con su propia decisión en la sección CMC, la revisión toxicológica de la FDA para Spikevax22 identifica a SM-102 y PEG2000-DMG como "ingredientes inactivos", por lo que considera a SM-102 y PEG2000-DMG como excipientes en lugar de materiales de partida para la sustancia farmacológica.

De acuerdo con su revisión de Spikevax, la EMA considera los lípidos estructurales DSPC y el colesterol y los lípidos funcionales ALC-0315 y ALC-0159 de Comirnaty como excipientes, y los dos últimos se consideran nuevos23. En contraste con esto, y con su decisión sobre Spikevax, la FDA afirma que Comirnaty contiene cuatro excipientes lipídicos farmacológicamente inactivos. A saber, DSPC, colesterol, ALC-0159 y ALC-0315, con los dos últimos descritos como nuevos excipientes24. De acuerdo con las bases resumidas para la acción regulatoria de la FDA, los cuatro lípidos que forman Comirnaty LNP tienen la función de un 'componente lipídico' mientras que todos los demás ingredientes, también supuestamente ingredientes inactivos, se consideran excipientes25.

En resumen, la FDA revisó los lípidos en Spikevax como parte del principio activo, mientras que lípidos muy similares en Onpattro y Comirnaty fueron revisados ​​como excipientes. EMA fue más consistente en su revisión, ya que los lípidos en los tres LNP se enumeran como excipientes. Enfatizamos aquí que nuestro estudio de caso para estos tres LNP no evalúa los datos patentados provistos en los expedientes regulatorios y se limita a la información disponible públicamente.

La alineación y una mayor aclaración sobre la clasificación, la terminología y los criterios regulatorios relacionados con los nanomedicamentos ayudarán a mitigar el riesgo regulatorio y brindarán terapias eficaces y seguras a los pacientes más rápidamente. El fallo de la FDA sobre el caso Spikevax sienta un precedente regulatorio para clasificar la nanopartícula compuesta como ingrediente activo. Representa un importante punto de referencia para la preparación de expedientes regulatorios por parte de las empresas que desarrollan nanomedicamentos y la posterior evaluación de estas formulaciones por parte de los reguladores.

Es importante enfatizar que cada nanomedicina es única, y uno no puede simplemente esperar que la FDA y la EMA emitan declaraciones generales sobre el tema del ingrediente activo versus el excipiente. Las agencias reguladoras alientan a los desarrolladores de fármacos a reunirse con ellos lo antes posible en el proceso de desarrollo y, desde luego, antes de enviar los documentos para la revisión regulatoria. Esto es para responder preguntas relacionadas con la regulación y ayudar con la planificación del proyecto. Sin embargo, estas interacciones generalmente se relacionan con el producto específico y se llevan a cabo bajo confidencialidad.

Como conducto adicional, el campo de la ciencia regulatoria facilita el discurso transparente y colegiado entre los organismos reguladores, los desarrolladores de fármacos, los académicos y otras partes interesadas sobre asuntos como el tema que se presenta aquí. En este sentido, respetuosamente proponemos que la nanopartícula compuesta sea declarada como ingrediente activo para partículas estables, y que la evaluación de excipientes/ingredientes inactivos se limite a aquellos que son verdaderamente inactivos.

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Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Basilea, Basilea, Suiza

Eva Hemmrich y Scott McNeil

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Correspondencia a Scott McNeil.

SM es miembro del Grupo de Trabajo de Medicamentos Complejos No Biológicos (NBCD) (convocado por Lygature, Países Bajos) y presidente del grupo de trabajo NANO en la Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos y Atención Sanitaria (EDQM). También se desempeña como consultor científico remunerado para CSL-Vifor (Suiza) y para InnoMedica Holding AG (Suiza).

Reimpresiones y permisos

Hemmrich, E., McNeil, S. Debate entre ingrediente activo y excipiente para nanomedicinas. Nat. Nanotecnología. (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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Publicado: 27 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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